Cancerbehandling har genomgått en revolution de senaste decennierna. Vid sidan av kirurgi, strålning och cellgifter har en fjärde hörnsten etablerats: immunterapi. Det är ett område som väcker stort hopp och som bygger på en fascinerande princip – att mobilisera och förstärka vårt eget immunförsvar för att känna igen och attackera cancerceller. För mig, som följt cancerforskningen på nära håll under många år, är utvecklingen inom immunterapi bland det mest spännande som hänt. Tanken att kroppens inneboende försvarsmekanismer kan trimmas till att bli effektiva vapen mot en så komplex sjukdom är både logisk och djupt hoppingivande.
Vad är immunterapi och hur fungerar det?
Immunterapi är inte en enskild behandling, utan ett samlingsnamn för olika strategier som alla syftar till att påverka immunförsvaret så att det mer effektivt kan bekämpa cancer. Vårt immunförsvar är ett otroligt sofistikerat system, designat för att identifiera och eliminera främmande inkräktare som bakterier och virus, men också skadade eller onormala celler, inklusive cancerceller. Problemet är att cancerceller ofta är mästare på att maskera sig. De uppstår ur kroppens egna celler och kan därför ibland undgå immunförsvarets radar. Dessutom kan tumörer aktivt skapa en miljö som dämpar immunsvaret. Immunterapins mål är att överlista dessa försvarsmekanismer och återställa eller förstärka immunförsvarets förmåga att se och attackera cancern. Behandlingarna kan användas vid olika stadier av sjukdomen, både för att bota och för att bromsa ett sjukdomsförlopp, och ges ibland som enda behandling eller i kombination med andra metoder.
Checkpoint-hämmare: Att släppa på immunförsvarets bromsar
En av de mest banbrytande formerna av immunterapi är behandling med så kallade checkpoint-hämmare. Upptäckten av dessa mekanismer belönades med Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018 och har förändrat prognosen för flera cancerformer. Immunförsvaret har naturliga ”bromsar” eller kontrollpunkter (checkpoints) för att förhindra att det blir överaktivt och attackerar kroppens friska vävnader. Proteiner som CTLA-4 och PD-1 på T-cellernas yta fungerar som sådana bromsar. Många cancerceller har lärt sig att utnyttja detta genom att uttrycka ligander (bindningspartners) som PD-L1, som binder till PD-1 och signalerar till T-cellen att backa. Checkpoint-hämmare är antikroppar som blockerar dessa bromsmolekyler, antingen på T-cellen (anti-PD-1 som nivolumab och pembrolizumab, eller anti-CTLA-4 som ipilimumab) eller på tumörcellen (anti-PD-L1 som atezolizumab, durvalumab och avelumab). Genom att blockera dessa interaktioner lyfts bromsen bort, och T-cellerna kan återfå sin förmåga att attackera cancercellerna. Denna typ av behandling ges ofta intravenöst och har visat särskilt god effekt vid malignt melanom, lungcancer, njurcancer och blåscancer, men forskning pågår ständigt för att utvidga användningen. Intressant nog har man sett att tumörer med hög mutationsbörda eller specifika genetiska defekter (som MSI-H/dMMR) ofta svarar bättre på behandlingen, vilket öppnar för mer individanpassade strategier.
Hantering av biverkningar från checkpoint-hämmare
När immunförsvarets bromsar släpps kan det ibland leda till att immunförsvaret även angriper friska vävnader, vilket orsakar så kallade immunrelaterade biverkningar (irAEs). Dessa kan drabba i princip vilket organ som helst, men vanligast är hudreaktioner (utslag, klåda), inflammation i tarmen (kolit med diarré), leverinflammation (hepatit), hormonella rubbningar (påverkan på sköldkörtel eller binjurar) och lunginflammation (pneumonit). De flesta biverkningar är lindriga till måttliga och kan hanteras, ofta med kortison, men det är avgörande att de upptäcks tidigt. Därför är noggrann övervakning och god kommunikation mellan patient och vårdteam essentiellt. Forskning från Karolinska Institutet har kartlagt även mer sällsynta men allvarliga biverkningar och undersöker nya sätt att hantera dem, exempelvis genom att blockera specifika inflammatoriska molekyler som IL-6. Intressant är att vissa studier antyder en koppling mellan uppkomsten av biverkningar och god behandlingseffekt, även om mer forskning behövs för att förstå detta samband fullt ut.
CAR-T-cellsterapi: Genetiskt modifierade soldater mot cancer
En annan revolutionerande och mer komplex form av immunterapi är CAR-T-cellsterapi. Detta är en typ av adoptiv cellterapi där patientens egna T-celler tas ut och ”tränas” om i laboratorium för att bli supereffektiva cancermördare. Processen börjar med att T-celler isoleras från patientens blod. Därefter modifieras de genetiskt så att de på sin yta uttrycker en specialdesignad receptor, en så kallad chimär antigenreceptor (CAR). Denna CAR är konstruerad för att känna igen ett specifikt protein (antigen) som finns på ytan av cancercellerna, till exempel CD19 på B-cellslymfom. De modifierade CAR-T-cellerna odlas sedan upp i stora mängder innan de ges tillbaka till patienten via en infusion, liknande en blodtransfusion. När CAR-T-cellerna väl är tillbaka i kroppen fungerar de som målsökande robotar som aktivt letar upp och binder till cancercellerna med det specifika antigenet, för att sedan förgöra dem. Inför behandlingen ges ofta en kort kur med cellgifter för att förbereda kroppen och ge CAR-T-cellerna bättre förutsättningar att etablera sig och verka.
Framgångar och utmaningar med CAR-T
CAR-T-cellsterapi har visat sig vara särskilt framgångsrik vid behandling av vissa typer av blodcancer, som aggressiva B-cellslymfom och akut lymfatisk leukemi (ALL), där andra behandlingar misslyckats. Erfarenheter från bland annat Skånes universitetssjukhus visar att en betydande andel av patienterna, uppemot 40-50%, kan uppnå långvarig remission, och vissa kanske till och med kan betraktas som botade. Behandlingen är dock krävande och inte utan risker. En potentiellt allvarlig biverkning är cytokinfrisättningssyndrom (CRS), en kraftig inflammatorisk reaktion som uppstår när CAR-T-cellerna aktiveras och dödar cancerceller i stor skala. Detta kan ge feber, frossa och i svåra fall påverka blodtryck och organfunktion. Neurologiska biverkningar (ICANS) kan också förekomma. Noggrann övervakning på sjukhus är därför nödvändig under den första tiden efter behandlingen. Forskning pågår intensivt för att göra CAR-T säkrare och mer effektivt, samt för att utvidga användningen till solida tumörer, vilket hittills varit en större utmaning. Uppföljning med bilddiagnostik och blodprover är viktig för att bedöma effekten och hantera eventuella sena biverkningar som låga nivåer av immunglobuliner.
Andra immunterapeutiska strategier
Utöver checkpoint-hämmare och CAR-T finns flera andra intressanta immunterapeutiska angreppssätt under utveckling och i klinisk användning:
- Terapeutiska cancervacciner: Till skillnad från förebyggande vacciner (som HPV-vaccin) ges terapeutiska vacciner till personer som redan har cancer. Målet är att träna immunförsvaret att känna igen och attackera specifika tumörantigener. Utvecklingen har varit utmanande, men forskningen fortsätter.
- Onkolytiska virus: Här används virus som är naturligt eller genetiskt modifierade för att specifikt infektera och döda cancerceller. När viruset får cancercellen att spricka frigörs tumörantigener, vilket kan väcka immunförsvarets intresse och skapa ett bredare immunsvar mot kvarvarande cancerceller. Studier pågår bland annat vid Akademiska sjukhuset i Uppsala där virus används för att leverera immunstimulerande gener direkt till tumören.
- Cytokiner och immunmodulerare: Cytokiner är signalämnen som immunförsvaret använder för att kommunicera. Vissa cytokiner, som interleukin-2 (IL-2) och interferon-alfa, kan ges som läkemedel för att generellt stimulera immunförsvaret. Andra immunmodulerande läkemedel verkar genom att aktivera specifika signalvägar (agonister) eller förstärka immunsvaret på andra sätt (adjuvans).
- Antikroppsbehandling (utöver checkpoint-hämmare): Monoklonala antikroppar kan designas för att binda till specifika mål på cancercellernas yta. Detta kan antingen direkt hämma cellernas tillväxt eller fungera som en ‘flagga’ som signalerar till immunförsvaret att cellen ska attackeras.
- Lokal immunterapi: För att minska risken för systemiska biverkningar undersöker forskare möjligheten att ge immunterapi direkt i tumören eller dess närhet. Studier vid Uppsala universitet har visat lovande resultat med lokal administrering av checkpoint-hämmare i djurmodeller.
Immunterapins framtid: Kombinationer och skräddarsydda lösningar
Immunterapi har redan förändrat livet för många cancerpatienter, men vi står fortfarande bara i början av dess potential. Forskningen är otroligt intensiv, med över 900 kliniska prövningar pågående globalt enligt vissa källor. En viktig trend är kombinationsbehandlingar, där immunterapi ges tillsammans med andra metoder som cellgifter, strålning, målinriktade läkemedel eller andra typer av immunterapi. Kombinationen av olika checkpoint-hämmare, som anti-CTLA-4 och anti-PD-1, har visat sig vara mycket effektiv vid vissa cancerformer, även om det också kan öka risken för biverkningar. Forskare arbetar också hårt för att identifiera biomarkörer – mätbara faktorer i blodet eller tumören – som kan förutsäga vilka patienter som har störst chans att svara på en viss immunterapi. Detta är avgörande för att kunna skräddarsy behandlingen och undvika att utsätta patienter för potentiellt ineffektiva behandlingar med risk för biverkningar. PD-L1-uttryck, tumörmutationsbörda (TMB) och mikrosatellitinstabilitet (MSI) är exempel på biomarkörer som redan används kliniskt eller undersöks noggrant. Utvecklingen av nya målmolekyler för immunterapi, som LAG-3, TIM-3 och TIGIT, öppnar också för nya behandlingsmöjligheter.
En resa som just börjat: Hoppet och utmaningarna framåt
Att följa utvecklingen inom immunterapi är att bevittna ett medicinskt genombrott i realtid. Från de första trevande försöken till dagens alltmer sofistikerade behandlingar har fältet tagit enorma kliv. Det ger ett påtagligt hopp, inte minst för patienter med cancerformer som tidigare hade mycket dålig prognos. Cancerfonden och andra aktörer satsar stora resurser på forskning inom immunterapi i Sverige, vilket är avgörande för att vi ska kunna fortsätta ligga i framkant. Samtidigt finns det utmaningar kvar. Vi behöver förstå varför vissa patienter svarar fantastiskt bra på immunterapi medan andra inte gör det. Vi behöver bli bättre på att förutsäga och hantera biverkningar, som ibland kan vara allvarliga. Och vi behöver hitta sätt att göra dessa ofta kostsamma behandlingar tillgängliga för alla som kan ha nytta av dem. Men riktningen är tydlig: genom att lära oss att samarbeta med kroppens eget immunförsvar har vi öppnat en helt ny front i kampen mot cancer. Resan har bara börjat, och jag är övertygad om att immunterapi kommer att spela en allt viktigare roll i framtidens cancervård.
